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药粉颗粒特性在压片生产及加工过程中的研究

                     药粉颗粒特性在压片生产及加工过程中的研究
作者:伍善根(1) 孙怀远(2)
前言:
尽管有许多可供选择的其他现代方法,药片仍然是药物最重要的载体形式。
好的药片有着良好的稳定性、一致性,乐于被消费者接受。
而药物生产中剂型与相对简单的药片之间发展不平衡。
药片生产要求把流动性相对较大的药粉压制成固体形态。稳定性是一个必不可少的标准,而溶解度在实际使用中也是一个十分重要的因素。
其它诸如口味、平滑度、形状等特性也必须考虑。所以药片是一种含有粘结剂、助流剂、润滑剂、崩解剂,增味剂,色素等的混合物,当然最主要的还是药物活性成分(APIs)。
制药工业历史悠久,近几十年里发展的很快。长期以来加工剂型的过程往往依赖于经验,而非规范导向。随着质量体系的引入,情况发生了变化。很多科学的基础知识引入了制药业的发展。本文就制药过程,探讨现代药物特性技术为制药提供一些参考。
在生产过程或应用过程中,药粉的动力学、设备.模具等对生产有着重要意义。

1.压片过程的要求:
通常制作固体制剂的方法就是直接压片。用此方法,药物经过混合后直接承受压力。在大多数情况下剂型制作必须事先要完成一些预处理。比如湿法或者干法制粒。颗粒化的混合物可以减少很多问题,比如块状物之间的距离。颗粒化还可以通过增加密度以及颗粒的体积来增加流动性。
图1是一个单出料式的旋转式压片的机构示意图。药粉颗粒从漏斗,也就是中间容器,向下流入过渡的通道,进入压片机,药粉颗粒通过加料器被分散,凭借重力流入模具。随着压片机的转动,多余的粉末颗粒从模具的顶部被刮走,之后通过压轮施加压力来压制药片。在药片被顶出之后模具再次填满药粉,如此循环。
由于药厂对生产出的药片重量、几何特性、硬度以及成份都有一定要求,药粉从漏斗到压片机以及从加料器进入模具的持续流动是必须的。药粉的流动性可以有效地避免中途阻塞,以及不均一性,在增加流动性的同时也增加了不同大小颗粒 的分散化。


图1:单出料的旋转式压片机的结构示意图

在压片阶段,主要任务是把药片压制成一个稳定的形态,再用最小的力量把它从模具中完整的释放出来。要达到此目的就会涉及到药片的另一些特性。比如:如果压片过程中模具中留有多余未释放的空气,药粉和空气一起被压制,那么当压片力去除后片剂就会膨张,从而产生裂痕。药粉颗粒如果容易释放空气的话就有更好的可压性。
药片的强度同时也直接受到结合力这个因素的影响。药粉混合物的结合力过低可导致片子太软而不硬,但是太强的结合力也会导致片剂过分黏附于压片机,从而使药片重量变化不稳定。
本文重点分析了一些解决这些生产质量问题的方法。药粉其它一些性能涵盖了另外的有些互相冲突的特性。比如精细度高可能会受到生产者的亲眯,因为它可以增加溶解速度,并增加药片压力.但是在生产过程中也可增加黏性,影响生产效率,从而带来更多的问题。如何平衡这些特性成为了生产的一项艺术。
生产经验仍然十分重要和普遍,但是更多强调生产的效率以及事先的评估设计则更有助于降低生产中发生错误的概率。生产者需要在产前提供相关数据,对质量参数进行合理化。
而且这些结果可以提供预见性,帮助理解,提高生产经验。生产过程中同样也需要相关数据来解释压片过程中质量好坏背后的原因,因为这些知识也可以形成反馈信息,帮助提高药粉的特性。

2.药粉颗粒特征
在大部分依靠经验的药片生产中,颗粒是一个对药物特性有着重要意义的东西。因为它们的特性涉及到许多因素,包括:颗粒本身的特性带来的可变因素,比如硬度,孔隙率、大小、形状、表面质地等.此外还有一些系统性的可变因素,如空气含量、湿度等。
药粉的复杂性是分析生产过程中的首要考虑问题。它的重要性与每片药的特性都有关。另一个可靠的方法是用再生方法来量化与生产过程相关的因素。在一个特定的生产环境中关联生产结果数据可以帮助规范药粉来达到要求。
举一个形象的例子:让我们来对比一下两种不同乳糖的生产过程。一种是分散干化的,另一个是经过了精细研磨的,由此产生了一个对药粉流动性性质的评价。分散干化乳糖的颗粒粒径相对较大,在容器里容易移动;而精细研磨的乳糖相对颗粒较小,容易形成团快,从而流动性不稳定,而且它黏附性较高。
把上述样品简单地倾倒入一容器或者漏斗中就能确定上述这些观察结果的真实性。但是如果试图把药粉通过一小开孔(开孔直径远大于颗粒大小)倒出,则情况就大为不一样了,在这种情况下精细研磨的乳糖通过孔隙流出后就如同粘糊状的物质,而分散干化的乳糖则会抵触这种流出。在这种情况下选择乳糖的良好流动性就不能简单地根据它最初的特性了。
研究人员选择了两种样品的剪切特性以及动力学参数。其中剪切特性是这样测定的:通过旋转一个固体颗粒样本,测量它的一个平面对另一个样本产生的压力。另一方面,动力学参数包括,在不同的试验条件下维持特定的流动模式的“力”以及“扭矩”的测量。利用动力学仪器,如药粉流变计,样品可以在气溶状态下被测量。这样可以提供更广泛应用的信息。
此外研磨的乳糖通常十分有粘性,也就是说,颗粒之间容易互相粘住,而且还会粘在容器壁上,这样就会影响粉末的流动性。如果把剪切力试验中测定的参数比如“粘聚性”以及“无限屈变力”等量化后,就会发现精细研磨的乳糖有十分高的粘聚力。在这里,我们的焦点集中在流动性上,那么哪些参数比一般的衡量粘聚力的参数更能反应药粉的流动性呢?
“SE”,也就是“特定能量”,是一种评价流动性的参数。该参数是在非紧情况下,通过向上旋转流变仪的刃片经过非限样品来测量的。如同大多数动态特性一样,它用到的是特定的样品,是通过低压方式后被均匀化,轻度气溶化处理过的药粉层。在测量之前进行特定处理可以保证测量有统一的基本标准。这样做是很有必要的,因为这样可以去除样品在装载或加工过程中受到的各方面的影响,比如样品先前的固结化的影响。而且特定化处理可以保证最好的再次重复性。分散干化的乳糖的SE远低于精细研磨的乳糖,这就意味着在非限制的情况下,以及靠重力作用引发流动的情况下(比如药品生产中样品倾泻入一容器或者流入模子中),前者有更好的流动性。

与“SE”对应,“BFE”,也就是“基本流动能量”,通过向下旋转流变仪的刃片经过样品来测量的。这样就产生了对容器基面的压紧效应。BFE数值与SE是不相同的,在本例中,它可以用来说明精细研磨的乳糖在限制压力流动加工过程中有更好的优越性。这种情况说明在相关的流动特点方面可能有着明显的相反情况,而其它的测量方法阐明了其原因。
比如,精细研磨乳糖的“压缩性”比分散干化乳糖要高。在本例中,压缩性被定义为:施加标准压力(<20kPa)下体积和密度的变化量。一般来说,粘合力好的物质有着相对较高的孔隙性和空气含量。所以,对此压缩性有着明显的作用-去除空气,增加密度。相反的,分散干化的乳糖粘合力小,在特定的低压状态下,有效压缩。重力作用于每一个颗粒,当作用力超过颗粒间的粘合力,这样就可以使药粉的空隙空间最小化。结果可以形成一层硬的药粉底层,由于压缩性的原因,这个底层的密度变化很少。
这些在压缩性方面的不同之处可以使BFE数值的测量合理化。在精细研磨的乳糖中,刃片的压缩运动只产生局部的压力,流动区域相对较小。相对的,分散干化的乳糖不容易压缩,所以压缩力量可以通过样品传递到别处,这就产生了一个较大的流动区域,此区域内许多药物颗粒同时产生了运动,从而导致了高BFE的产生。
很明显,即使复杂性的因素如气溶化、固化、湿度等不考虑在内,流动性仍可以有很多变化,可以有不同方面的特性。药粉本身无所谓好坏,关键问题是要使原料和加工过程匹配默契。成功加工过程的关键就是搞清并控制特定应用条件下的起决定作用的参数。通过关联“不同的药粉的特性”和“现有技术或实验研究中得出的经验”就可以获得这些参数信息。下面这个例子就强调了“药物特性方面”和“测量参数”的相关性。

3.流动性辅料最适当的添加浓度
物料中的流动性添加剂如胶质烟熏硅和硬脂酸镁等被广泛运用,用来提高药物物料的流动特性。物料中的流动性添加剂用量不正确反而会有害,少了可以造成流动性下降到适宜水平以下,多了则会促使药片层化的形成。众所周知,一旦添加剂浓度过高,添加剂就可被动分散进入药片的一个层面,而这种层化可以导致这一平面的破坏。所以最适当的流动性添加剂浓度这一概念十分重要。
图2展示了在两种不同混合物中,不同浓度的流动性添加剂造成的不同的BFE的变化。BFE是对流动性评价十分敏感的指标,所以十分适合此特性的研究。对于图中样品1来说,在最适宜浓度的情况下,BFE通过得最少。而在样品2中,最适浓度水平相似,但由于流动性添加剂浓度不够,造成效果不理想。


图2:两种不同混合物中,不同浓度的流动性添加剂造成的不同的BFE的变化

在物料对添加剂的反应方面,颗粒的形态学是一项起决定性作用的重要因素(见图3)。
一个相对光滑平整的颗粒(A到D)的情况如样品1所示。当流动性添加剂增加时大颗粒表面黏附着许多小的润滑颗粒,从而使颗粒变得更统一均衡,而流动能量平稳减少。当表面全被覆盖后多余的添加剂会积聚在其余的空间中,导致互相机械作用而固定,从而增加了黏性,此时流动能量就反而开始增加了。E到G的不规则形状颗粒,其受到添加剂的影响较小,因为添加剂的颗粒太小,尚不能对不规则形状颗粒的表面产生润滑作用。只有当足够的添加剂被加入用来润滑大颗粒之间的接触点时,流动能量的下降才会发生(样品2)。

图3:流动性添加剂与不同形态的颗粒
4.对溢流的可能性的评价
“溢流”指是对气化粉末不能控制的一种状态,它是有危害的,实际工作中不愿其发生。通风气化在溢流中有重要作用,因为颗粒之间的空气可以起到润滑作用,阻止药片底层颗粒间常发生的机械固化。在精细不粘稠的物质中很容易吸收并保留空气,故常发生溢流。
很明显当溢流发生时推动粉末流动的能量需求很少,所以在气化条件下测量流动能量是很有效的。图4展示了在两种粉末中,流动能量作为空气速率的功能。测量通风气化的影响作用是很简单的,应用粉末流变计就可,因为在试验中,空气是以控制的固定速度从熔结固定的底座向上吹入样品粉末的。
随着通风气化,样品A的流动能量明显衰减,而样品B则相对变化很少(图4)。
这种随着通分气化而流动能量衰减的现象是非黏性药粉的特征。这种非黏性药粉易于溢流,且当存在低BFE时特别容易造成问题。通常来说,药粉的气化流动能量小于10mJ时就易于液化并溢流。


图4:两种粉末流动能量的测试

尽管理论上溢流可以通过防止气化来避免,但是实际上并不可行,因为空气含量在加工过程中是不能精确控制的。药粉十分容易吸收空气,尤其在混合或者从容器中倾倒时非常容易发生。

5.排气操作的特征:
一定程度的气化是有益的,因为它通过压力促使持续流动。但是,任何以气泡状存在于药粉中的空气,在药粉被放入模具内压制后将会被除去。这种空气的除去加强了药片重量的稳定,并且可以防止药片的破裂。
图5展示了三种不同乳糖样品的排气过程的特点。一旦空气供应被切断,很明显,无论是分散干化的乳糖还是粗磨的乳糖都会快速释放空气,同时,流动能量回归于稳定,情况快速好转。而相比之下,精细研磨的乳糖除气比较慢,因为空气在其中需要逐渐弥散才能排出。我们常见的空气在压片后释放结果导致药片顶裂,这一现象的发生与以上数据直接相关。


图5:三种不同乳糖排气过程的特点

6.最适当的压力
预压是一个与直接压片密切相关的过程。如同压片一样,这一加工过程包括冲模充填,以及后继的制剂压入。而这里用到的压力相对较小。大约只要10kPa,远非压片时的MPa级的压力。
在此过程中要求物料黏性、以及其它的机械特性保持在最适度的水平。由此可以保证在适度的压力水平下可以保持稳定的压缩和充填。过多的黏性物质可以黏附在压片机上,这样会影响到制剂的剂量一致性以及生产效率。图6是一项实验性调查,研究了流动性添加剂对一种混合药物制剂的作用。
 
图6:流动性添加剂对一混合药物制剂的作用

当流动性添加剂的浓度升高后,压片力就会下降(用剪切力来衡量)。最初物质十分有黏性,在压片过程中粘在压片机上。在压片力下降的过程中,有一个阶段可以产生很好的压制效果,但当过了此阶段后,压力进一步下降后就会造成药片在释放出时崩解的后果。在本案例中最适当的压力范围内是显而易见的。

7.展望
制药工业面临的压力正与日俱增。把质量纳入生产加工过程(质量设计);监督、控制加工过程(过程分析技术);以及长期的持续稳定的生产的,以上这些都是生产部门认识到有效工作需求的证明。要达到目标成功,最终都要落实到观念的更新发展。
尽管药粉给生产者以及加工者带来了挑战,现代药粉特性技术为我们作出了巨大的贡献。相关的各式各样的药粉特性,剪切的也好,动态的也好,随着加工过程的发展,对于它们特性的理解,在特定情况下的应用是十分关键的。这些方法以参数的形式使得经验能被量化,能被重复测定。比如,在A、B两种药品的加工中,A好加工而B不好加工,以往这只是一种经验形式,但现在它能被转变为具体的数据被认知:我们可以认识到,A比B好加工是因为:在两个除气周期后,在X到Y的范围内A有着更好的BFE,更好的压缩力和排气效果。这些分析方法在一定程度上仍有经验方面的痕迹,但是这显然要比只凭经验要优越得多。
药粉检测仪则提供了一套用仪器来检验的方法,提供了获得必要数据的方法。这些信息开启了一条更好理解发展知识的道路。这些系统在药物制造过程中帮助克服药物加工的复杂多样性,以及更有效的提高生产,它们在制药工业中扮演了重要的角色。

 

作者注:(1)上海天祥•健台制药机械有限公司部门经理
       (2)上海医疗器械专科高等专科学校副教授

参考资料:Pharmaceutical Technology TABLETING2008
作者:TimFreeman


 

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