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压片的基本原理

要:长期以来,我国多数药厂用户对片剂生产的工艺、设备的实用性技术较为重视,并有较多的文选刊登于各类专业杂志,然而对压片过程中的基础原理的理论性研究的论著非常少见。
本文是根据2005年第3期《Tablet & Capsule》中的《tablet press fundamentals》一文翻译的,希望对制药行业及制药机械行业的同仁有些帮助。

一般制药行业非常注重于对生产片剂物料的化学与物理特性的研究。然而这些物料的机械特性确很少被讨论和了解。事实上,很多制片问题的根本原因在于物料在进行装料时所表现出的特性。
多数片剂是在一个中模里,通过上下两个冲模之间,提供的轴向机械力量来挤压粉末和颗粒混合物而制成的。通常混合物在挤压过程中的特性是复杂的,因为大量微粒系统的特点与单一个体的固体的特点不同。但是,充分地了解单一的固体的特性,能够帮助描述混合物的机械特性,为理解制片过程提供了良好的开端。
在这篇文章里,为了阐释多种微粒系统的特性,严格依照单一的固体原理。作者力图通过这个方法,能使压片机的冲模里发生的一切更形象化。

变形
所有的固体材料当其遭受了外来的机械力量时,形状和表面都会发生变化。这些外力通常被表述为在一定的面积上所受的作用,也被称为压力,这些压力有时也被视作压缩力。我们至少能区分出三种作用在微粒上的张力、压缩力和剪应力。(见图1)
σ→压应力=压缩力/面积                公式1
由压缩力产生的相对变形,被称为变形率,它可以被定义为:
ε=(d0-ds)/ d0                       公式2
d0——不受重压的面积
ds——受了重压后的面积                                         
压缩力与变形率之间的关系是普通材料特性的学问。在这种关系的表述中,第三个变量时间通常也是十分重要的。

许多模型可以帮助我们了解当制片材料经过压力时发生的情况。图2表述了这类模型,把一个加压器放置在一个颗粒上经一段时间后移去。该现象显示了压力是如何随着时间变化而变化的。 

第一种可能:运用这个加压器使微粒的结构破坏,分裂成碎块。当所需产生的剪压力大于压缩力或拉伸断裂,就可能发生,这对赋形剂磷酸二钙水合物有显著的作用。

第二种可能:微粒就像弹簧。在这种情况下,运用加压器会产生一种瞬间的张力,当移去压料器时,这种张力马上改变成相反方向的力。张力随时间变化的图表可以参考图3。这种特性被叫做完全弹性,公式3,著名的虎克定律表示了这种压强与张力之间的关系。
σ=Y•ε                             公式3
Y¬——弹性系数                         由材料本身的特性决定 

第三种可能:微粒像一种粘合剂模型,只要外加了负载,微粒就会不断地随之变形。这个模型被称为牛顿缓冲,亦被看作为自由压力(参见图4)。这类变形被称为可塑性,张力与时间的关系源于公式4。
σ=φ•dε/dt                         公式4
φ——表示在缓冲器里某种材料随着液体的粘性定值变化。            对于给定的外加负载,这个定值越小,塑性变形的速度越大。赋形剂主要通过这种技术由淀粉制成的。

通过图表的描述,上述现象可能会共同存在,所以了解哪一个现象在某一特定物体起决定作用是非常重要的。例如,各种成份组成的混合物可以说明粘弹性的特性,这种特性结合了粘性和弹性两种特征。这类混合物的最简单的模型就是一串弹簧和缓冲器的组合物。(见图表5)图中显示了第一组的弹簧和缓冲器是串联的并与第二组的弹簧和缓冲器并联。图表通过加压和时间的变化,表述了这个过程。

外加负载一施压,弹簧1马上变形(图5的A区域),然后缓冲区1开始变形(图5的B区域)。弹簧2也试图压缩,但是它只能在缓冲器2允许的速度的情况下压缩,因为弹簧2是严格地与缓冲器联系在一起的。再看图中的C区域,它是叠加在B区域上的。当加压器被移去后,弹簧1立刻恢复(区域D),而弹簧2只能以依据缓冲器抬起活塞所允许的速度恢复原状(区域E),说明了弹性的恢复是随着时间变化而变化的。缓冲器2没有动力恢复而是永久性地保持着变形状态(区域F)。因此在实际工作中,我们就得到了一些是压实的物质,一些是能够瞬间恢复弹性的物质,再一些是随着时间的推移能够恢复弹性的,还有一些就是永久恢复不了的。许多制药的成分表现出粘弹性的特点,包括用于制片的聚合物,比如粘合剂和崩介剂。甚至在最简单的粘弹性的模型里,两个弹性系数的值和两个牛顿缓冲器的值会影响其特性。因此每片片剂的配方都包含了一系列复杂的变量,而我们却经常忽视了它们的重要性。

根据上述关于固体变形的基本原理,在压片机的冲模里压紧各种物料的混合物,我们可以将压缩过程的物理原理,简单地概括为:通过应用两个冲头产生相当大的机械作用力,在一个中模里的多种微粒系统的受压过程经过二阶段,一个是压缩,另一个是保压,这里需要强调的是这两个相互关联的现象,压缩(体积减小)和保压(机械强度增加),它们几乎是同时发生变化的。

压缩
当外加负载第一次施压时,物料的体积会缩小,因为微粒与微粒之间的空气被排出,而微粒之间的排列亦更紧密。这个阶段,微粒之间能够达到的最近距离同时受到微粒之间所产生的摩擦力限制。
在这个阶段,大多数物料开始(或者可能已经开始)弹性变形,而且这种变形状态会继续发生,达到允许的弹性范围内,即所谓的屈服点。配方中的各种成分可能经历塑性或粘弹性变形。体积减小,也可能会使微粒变碎。变形的比例主要归结于机械结构,或者物料本身是否更具韧性或更易碎。配方设计师必须在产品开发的过程中做出决定,如果弹性恢复是很明显的话,就要考虑添加足够量的塑性成分来弥补。

保压
由于微粒之间的作用和液膜的凝固,压片力会随着外加负载加大而增加。在颗粒之间相互作用的过程中,在物料表面会产生粘合,这是接触部分增加的结果。从微粒的化学成分来看,粘合剂可以是分子内部形成的,包括离子或共价键,也可以是分子之间的。因为大多数药物的配方是多种成分的混合物,它们是有组织排列的,所以分子之间的粘结是有可能占主导地位的。
一般液膜的凝固在以下两种情况下可能发生。第一种情况是在物料接触部分的摩擦力会形成一种低熔点的物质来软化或熔化那个部分并能减轻压力,然后通过熔合重新凝固。另外一种情况是在某个高压接触部分,利用存在于成分表面的薄膜水分,原材料可以被强行溶解。其结果和第一种情况相同:在接触点的压强亦会减小,然后材料就再结晶形成粘合剂。

制片的重要性
考虑到制片过程中有关压缩和保压的部分,这些变形过程具有重大的意义。在大多数制片过程中,压缩过程只会在外加负载的最后末端,其它的过程就接踵而来了。但保压仍然是个重要因素。
因此对于片剂最后的空隙度,主要依赖于在最初的装料过程中原材料的孔隙。因为很多片剂的崩介是其残余孔隙的应变量,最初的空隙度的变化是崩介不稳定的根本原因。对于许多产品来说,压紧程度受到压片机运行速度的影响。通常情况下,压片机的速度越高,压片时间就越少,压片时间减少,片子也容易开裂。另一个原因,如果压片时间减少,崩介就会变快。
在最后的保压阶段,大多数类型的材料都会表现出一些弹性变形的情况,这取决于弹性系数,如果系数高,那么弹性恢复也明显。公式中表述的内容能调节弹性恢复是非常重要的,否则药片的结构会不稳定,甚至可能成为废片。
如同前面说到的,要调节片子的弹性恢复,通常需要足够的塑性成分作为添加剂。要在压缩赋形剂中与混入一种塑性的微晶纤维素。
同样,当一个产品在被压紧之前经过了加水造粒的过程,粘合剂会提供必要的可塑性。在很多情况下,片剂硬度不够,产生这种缺陷的根本原因是粘合剂的含水量不够导致片剂失去了它的塑性。
如果弹性系数值很高(表示弹性恢复处在低水平)或者如果一种或多种成分具有较低的屈服应力,弹性恢复就很可能不会成为主要问题。在这种情况下,塑性或粘弹性变形就可能是关键问题了。
但是,如果塑性和粘弹性变形是占主要地位的,变形的多少和变形率是随着时间变化而变化的,那么用在生产一粒片剂的时间(即压片机的速度)就成为一个关键的参数。这个特性解释了一些配方设计者在生产过程中经常碰到的问题,而这个生产过程是从速度相对较慢的研发型机器逐渐提高到速度为生产性压片机的过程。现在生产中使用的压片机压制一粒片剂的速度是每粒5毫秒,甚至更少。对于如何解释存在于研发阶段和生产阶段之间的巨大变化应该成为压片生产过程中的日常工作的一部分。
最后的一种变形可能性是易碎,表面光滑的颗粒暴露在外面,在外加负载的作用下,这些微粒之间相互粘连。但是当压料器被移去,而片子从中模中被顶出,会发生什么呢?这种情况下,因为不再有外加负载作用于片剂表面,附于片子表面的颗粒就会分离。这也会导致片子内部的局部结构脆弱并扩散,引起结构性的破碎。
另外重要的一点是,一些在制片早期形成的粘合剂可能会被分裂成碎片,促使块状物质的体积更加缩小。通常配方设计人员设定一个很大的压缩力,其中原因之一就是为了保证全部的粘合度能提供足够的机械力,以防止药片从中模中顶出的过程中碎裂,另外一个原因是,压缩力通常与药片的强度有关。在限定的范围内,压缩力越大,药片的硬度越高。

不能装料或被顶出
一粒药片的压制是个循环的操作过程,不平衡的状态一直存在于直到药片脱离压片机,甚至是压片以后,药片仍然经受弹性恢复以及其它的应力变化。把粉末压制成药片并不是制片的最后阶段。事实上,紧接的压缩过程同先前的步骤一样重要,以为一粒药片最终的硬度,只是结合力的一个应变量,它会使以后的哪些力一直存在着。
当冲头要从药片表面移开时,药片内的弹性恢复力可以一直使药片与冲头相互接触。此外,中模本身会显示出弹性恢复,在中模壁与药片接触的区域产生放射状的应力。这是因为压力不能超过药片所需要的强度,在中模壁上的剩余应力和药片与中模壁之间的接触面是影响药片是否被顺利顶出的主要因素。
对于大多数压片机来说,在出片阶段,由于下冲杆的向上移动,把药片从中模孔顶出。顶出药片的力量必须符合前面讨论的药片的强度,润滑剂主要作用在冲模壁被涂饰的表面。通过润滑剂在中模壁表面和药片之间生成一种屏障能在顶出的过程中减少摩擦力。多数润滑剂微粒都有薄片状的滑动面,能轻而易举地朝中模壁的方向移动。(见图7)

最常用的润滑剂是硬脂酸镁,只要适量且分布均匀,那么就能发挥其最大的作用。如果使用过量的话,不溶解的部分可能会产生裂片的,而且会消弱药片的结构。理论上,用多少润滑剂取决于物料的表面积。搅拌持续多长时间也取决于润滑剂减少摩擦力到允许的范围所需的时间。

压缩率
形成一粒片剂所需的时间是压片机的速度和它的几何级数。根据最大压力,使时间标准化。保压时间是另一个广泛引用的方法。大致是90%的工作压力用于药片上所维持的时间。保压时间可以在速度最慢的研发型压片机和速度最快的生产型压片机这两个数量级之间变化。
另外一个有用的参数是压力周期(CSP),它表示旋转的压轮在冲杆顶端平面直径轮所需的时间。见图7。压力周期主要是指发生在最高外加负载时间的那段时间,这个时间就是药片塑性和粘弹性变形的时间。另一个选用CSP的好处是,充分了解了压片机的三个要数关系:冲杆顶端平面的直径(L),压片机旋转的速度(N),以及节园半径(R),即从冲模中心到转台中心之间的距离。
CSP=30,000•L/π•N•R                  公式5

药片结构
不同药片的尺寸和表面形状,其内部结构也基本相似。在整个药片的中间会出现一个中央核心,这个核心比药片的任何其它区域都排列紧密。当压力越大或药片本身厚度与直径比越大,则这种现象越显著。在中央核心区域弹性恢复会越大,这也将导致药片结构的破坏。所以研发人员在设计药片时,就要考虑药片总的表面形状,包括药片上部分的弧形凸起和厚度与直径的比率。接近中模壁的药片的部分密度也会较大。这是在压缩和顶出的过程中,沿着中模壁受剪应力作用的结果。假使中模壁具有足够的润滑,较紧密的区域对药片的强度具有一些积极的影响。

水份
除了固体物料和空气以外,多数药片还包括了水分。事实上,许多药片的形成都需要少量的水分。而水分在药片中起着多种的作用。在一定的环境条件下,物料中的每种成分都有自己的相应比例的水份或湿度。如果某种成分没有处在平衡水分或湿度的比例时,它们会试图达到这个均值。由于压片过程中各种成分密切接触,水分可以相互转移,构成片剂最后的特性(比如溶出性)可以随着时间而改变。
水分在制粒过程中也起着重要的作用。多数粘合剂是亲水性的,它的效率取决于是否与水完全结合,因此确定最低湿度比例是十分关键的。液体水具有很好的流动性,能减少局部压力。此外,在某些情况下,水有润滑剂的作用。

温度
释放能量通常发生在加热的时候。这就是为什么药片顶出压片机时要比刚注入时热。在高速生产过程中,药片顶出中模时的温度要比加料时高20摄氏度。温度升高能使原材料变软,甚至可能引起局部融化。例如,一些片剂成分本身是聚合物,当温度上升到一定程度后,原材料特性会从凝固状态转变成弹性状态。总之,原材料会变得更富有塑性,能帮助某一个机械设备更好的运行。
物料温度升高通常可对压片机进行调整,使其运行时间更长,操作状态更稳定。相反,物料的局部融化可能成为药片缺陷的一个因素,那就是原材料上的碎片会粘在冲模的表面。

结论
以上总结了一些从粉末混合物转变成一粒药片所包含的因素。整个压片过程是动态、循环的。因此压片工艺的基本理论研究必须综合考虑多种因素,才能获得较佳的片剂质量。
 

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